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编译：微科盟胜寒，剪辑：微科盟Tracy、江舜尧。

导读

与相应的正常组织比拟，肿瘤表透露显耀的代谢变化。这些代谢蜕变不错复旧合成代谢，使其在恶劣环境中活命，并调整促进恶性增殖的基因抒发圭臬。当今尚不明晰这些代谢变化在恶性振荡历程中是奈何发生的，如故它们自身是肿瘤发生的驱动因素。然则，肿瘤发生的很多主要因素，包括细胞运谈、存活和增殖齐受到代谢调整。在这篇著述中，咱们总结了讲解代谢道路在复旧肿瘤发展早期阶段的历程中阐述要道作用的笔据，磋磨了细胞内在因素（如发祥细胞或振荡癌基因）和细胞外皮因素（如局部养分素可用性）奈何促进或扼制肿瘤的发生。长远了解代谢道路奈何抑制肿瘤发生，将有助于联想代谢侵犯法子以收尾肿瘤发病率。

亮点：

1.   代谢与激发肿瘤所需的要道历程说合，包括细胞运谈、存活、生物量积存和增殖。2.   手脚染色质修饰酶的共同底物，代谢物有可能影响抑制肿瘤肇端的细胞运谈圭臬。3.   代谢酶的突变通过肿瘤代谢居品琥珀酸盐、富马酸盐和2-羟戊二酸盐的积存激发癌症。4.   组织或细胞的内在代谢结构可能促进或拮抗致癌振荡。5.   饮食、炎症、缺氧和养分可用性等因素抑制与肿瘤发生和发展说合的很多历程。

论文ID

原名：Metabolic determinants of tumour initiation译名：激发肿瘤的代谢决定因素期刊：Nature Reviews EndocrinologyIF：47.564发表时刻：2022.11通信作家：Lydia W. S. Finley通信作家单元：记念斯隆凯特琳癌症中心

主要内容

1.   序言

癌症是一种对正常组织稳态的颠覆，其中细胞走避或无法在空间和时刻上获取其相宜的身份，导致不受抑制的增殖。越来越多的致癌基因和肿瘤扼制因子的突变会损害正常的发育道路，并导致很是增殖。然则，这种突变并非肿瘤所特有，正常的东谈主体组织也可能存在与癌症说合的突变，单个细胞不错保管多种致癌突变，并在不引起任何显著病理的情况下进行克隆扩增。此外，癌性病变根据其抒发的组织或细胞类型有不同的闭幕。因此，致癌突变并不一定足以启动肿瘤发生，基因组蜕变之外的因素，如细胞景况和环境压力，可能会影响激发肿瘤的后劲。

代谢正在成为激发癌症和肿瘤进展的潜在力量。为了启动和变成肿瘤，癌细胞必须扩展和/或自我更新、存活和分裂(图1)，这些历程需要代谢蜕变，以产生助长和增殖所需的生物量。代谢物还不错调整调整细胞景况的信号通路和基因抒发圭臬，从而可能蜕变细胞对致癌基因突变的响应样式。识别或分离肿瘤肇端细胞所固有的挑战收尾了咱们对肿瘤肇端历程中代谢变化的时刻以及代谢变化奈何复旧肿瘤进展的知道。尽管如斯，已有的肿瘤研究揭示了代谢聚集奈何使癌细胞在面对选定压力的情况下助长，为知道代谢奈何促进肿瘤启动提供了一个框架。本综述旨在愚弄对癌症助长的代谢决定因素的研究，以及对肿瘤肇端代谢驱动因素的研究，以长远了解代谢物可能决定肿瘤肇端的早期阶段的机制，并探索代谢侵犯抑制癌症发病率和进展的后劲。咱们最初磋磨可能受代谢抑制影响的肿瘤发生的主要珍摄，然后提供实例，讲解癌细胞在肿瘤进展中固有的代谢聚集的作用，并隆起环境因素奈何影响肿瘤发病率的示例。

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图1 肿瘤肇端阶段的挑战

细胞必须克服多重珍摄才能变成肿瘤。a，尽管细密激发肿瘤的原代细胞在肿瘤类型之间致使在肿瘤类型内可能有所不同，但发祥的癌细胞泛泛是干细胞或祖细胞，或具有再行参加细胞周期并阅历很是增殖才略的细胞。b，为了变成肿瘤，这些癌症肇端细胞必须幸免分化和朽迈，并在阅历连气儿的群体倍增之前扞拒诸如免疫识别或组织结构或局部代谢变化引起的细胞圆寂等挑战。c，在已建立的肿瘤中，具有干性特征的肿瘤肇端细胞亚群具有再行肇端肿瘤的后劲，这些细胞泛泛具有抗药性，并导致息争后癌症复发。

2. 肿瘤肇端的代谢珍摄

迄今为止，很少有研究径直评估代谢在肿瘤肇端中的作用。肿瘤肇端细胞很罕有，因此很难分离和研究。此外，很多肿瘤类型的细胞起头不解确，使建模变得复杂。肿瘤肇端所需的几个要道历程，包括抓续的自我更新、存活和增殖。在本节中，咱们旨在强调代谢奈何影响这些要道历程，以诠释代谢可能变成肿瘤肇端的潜在机制。

2.1 调整癌细胞运谈

调整细胞特质的基因抒发圭臬的蜕变促进了肿瘤的启动，一般来说，成心于分化而非自我更新的方法将拮抗肿瘤启动。对癌细胞和干细胞的研究越来越多地波及代谢抑制细胞运谈圭臬，这一主题在其他处所已被庸碌总结。泛泛，代谢和细胞运谈抑制之间的说合围绕着代谢物调整DNA和组卵白化学修饰的后劲。

尽管转录因子是转录聚集的最终看守者，但染色质组织在抑制DNA可及性和基因抒发方面也至关紧迫。DNA和某些组卵白赖氨酸残基的甲基化泛泛与基因扼制说合；相背，组卵白乙酰化泛泛与允许基因抒发的环境共同发生。与基因抒发圭臬的很是调整一致，癌细胞频频表透露零散的染色质组织，约50%的东谈主类肿瘤中发现编码染色质调整卵白的基因突变。

这些化学加合物的千里积和撤废与细胞代谢密切说合，代谢物既是很多抑制染色质修饰的酶的要道底物，亦然其居品。DNA甲基更始酶和组卵白甲基更始酶齐使用s -腺苷甲硫氨酸手脚甲基供体，产生s -腺苷同型半胱氨酸，后者又不错竞争性地扼制甲基更始酶。组卵白乙酰更始酶使用乙酰辅酶a手脚底物，反过来又被辅酶a扼制。α-酮戊二酸依赖的双加氧酶眷属，包括细密组卵白去甲基化和甲基化胞嘧啶的酶，消费α-酮戊二酸和分子氧手脚底物，并被其居品琥珀酸以及结构相似的代谢物如富马酸和2-羟基戊二酸扼制。因此，这些代谢物水平的波动可能会潜在地蜕变染色质气象，并变成抑制细胞身份的基因抒发圭臬 (图2)。上述大多数代谢物是三羧酸(TCA)轮回的中心中间居品或来自TCA轮回中间居品，这标明TCA轮回动态的蜕变可能向细胞核发出信号，以抑制基因抒发圭臬。联系于该代谢物和其他可能竞争酶活性位点的肖似代谢物的浓度，这些代谢物影响染色质气象的才略取决于酶对特定代谢物的亲和力。

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图2 代谢物具有调整染色质修饰酶的后劲

a， S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA和组卵白甲基更始酶（MT）的专性甲基供体。该响应产生S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），它不错手脚甲基更始酶的竞争性扼制剂。乙酰辅酶a被组卵白乙酰更始酶（HAT）用于在组卵白上千里积乙酰化符号，这是一种被辅酶a（CoA）扼制的响应。组卵白脱乙酰酶（HDAC）不错通过水解来脱乙酰组卵白。组卵白去甲基化是由含有Jumonji结构域的（JHDM）α-酮戊二酸（α-KG）依赖性双氧酶介导的，而α-KG依赖性10-11易位（TET）酶通过氧化促进DNA去甲基化（5-甲基胞嘧啶至5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC））。b，肿瘤代谢居品琥珀酸盐、富马酸盐和2-羟基戊二酸盐（2-HG）与α-KG具有结构相似性，并手脚α-KG依赖性酶的竞争性扼制剂。IDH1/IDH2的功能获取突变或琥珀酸脱氢酶（SDH）和富马酸水合酶（FH）的功能丧失分离导致2-羟基戊二酸盐、琥珀酸盐和富马酸盐的积存。TCA，三羧酸。

代谢居品是否抑制影响肿瘤发生的染色质圭臬，在很猛进程上尚不明晰，尽管新的笔据复旧这一不雅点。在多种东谈主类恶性肿瘤中，编码代谢酶异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/IDH2）的基因中发现了频繁、反复的点突变。这些突变型IDH1/IDH2催化α-酮戊二酸还原为D-2-羟基戊二酸，这是一种泛泛存在于细胞中的微量代谢居品。高水平的D-2-羟基戊二酸与α-酮戊二酸依赖性双氧酶的扼制、组卵白和DNA的甲基化以及很是的自我更新说合。紧迫的是，对染色质和细胞运谈的代谢影响不限于突变导致代谢居品病理性积存的情况。举例，内源性代谢聚集复旧α-酮戊二酸的产生，其促进分化并拮抗多个谱系中的肿瘤变成。这些发现与以下不雅点一致，即代谢蜕变蜕变了α-酮戊二酸依赖性双加氧酶底物和扼制剂之间的均衡，径直调整染色质可及性和与细胞运谈和肿瘤发生说合的基因抒发圭臬。

更庸碌地说，代谢和染色质调整之间的说合进步了一种可能性，即代谢不错促进或对抗允许肿瘤发生的染色质环境的建立。并不是统共的细胞齐能雷同顺应运谈的变化。举例，“可塑性”细胞，如干细胞和祖细胞，泛泛是导致癌症发生的细胞。然则，某些条目允许分化细胞规复到祖细胞样景况（去分化）或参加成心于肿瘤助长的可塑性景况。因此，成心于肿瘤发生的染色质景况可能因发祥细胞致使振荡癌基因的不同而不同。细胞类型特异性代谢谱研究将有助于揭示内源性代谢聚集在塑造染色质中的调整作用。

尽管染色质调整是代谢与癌症细胞运谈抑制之间的一种说合，但代谢居品不错以很多其他样式蜕变基因抒发圭臬。事实上，无数的信号通路不错调整抑制细胞运谈的基因抒发圭臬，其中很多通路自身容易受到细胞内代谢居品的调整。值得预防的是，哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mTOR）或AMP激活卵白激酶是养分物资可用性和能量景况的要道整合者，对最终调整基因抒发的信号聚集进步履直或曲折抑制。举例，活性氧（ROS）指点多种细胞类型的分化。从线粒体电子传输链袒露的电子是细胞ROS（包括过氧化氢、羟基目田基、超氧化物目田基阴离子和脂质氢过氧化物）的主要起头，这种袒露因代谢蜕变而加重。举例，在皮肤中，线粒体起头的ROS关于notch依赖的转录和β-catenin激活齐是必需的，它们分离抑制表皮分化和毛囊大小。因此，扼制ROS可能成心于促肿瘤圭臬的保管。代谢和癌细胞运谈之间的说合围绕着生理说合性和特异性。代谢物的生理变化通过特定效应物抑制肿瘤细胞运谈的进程可能需要将体内代谢物定量和单细胞测序分析与时刻基因组剪辑技艺相连续。

2.2 促使癌细胞存活

细胞圆寂，不管是内在抑制的如故由免疫系统介导的，齐是肿瘤扼制的一种有用机制。代谢是细胞活命的要道，代谢失调会激发多种格式的细胞圆寂。将代谢与细胞圆寂说合起来的一个中神思制是ROS的产生。低剂量的ROS不错蜕变细胞信号级联，高剂量的ROS不错阻碍包括卵白质和DNA在内的大分子。这种限度的挫伤不错促进肿瘤的发生，因此抗氧化剂不错在一些小鼠模子中驻防ROS指点的癌症(图3)。然则，在高水平，至极是脂质氢过氧化物，ROS不错拦阻细胞的顺应性，致使激发ROS依赖和铁依赖格式的细胞圆寂，称为铁圆寂。其特征是细胞膜中的脂质过氧化增强(图3)。尽管圆寂的扼制与肿瘤启动莫得径直说合，但癌细胞可能对铁圆寂细胞表透露高度明锐性，一些肿瘤上调了驻防铁圆寂的通路。在这种情况下，增强抗氧化驻防以对消ROS的阻碍作用为癌细胞提供了上风。

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图3 与肿瘤进化说合的ROS调控历程

a，干细胞保管自我更新才略需要低水平的活性氧（ROS）。ROS水平的加多会导致DNA和卵白质中的大分子挫伤，并导致肿瘤的发生。目田基格式的过量ROS积存可激发脂质过氧化，最终导致细胞凋一火。b， ROS以过氧化氢或O2−的格式离开线粒体（通过超氧化物歧化酶将其振荡为过氧化氢）。过氧化氢部分通过卵白质中半胱氨酸残基的氧化来蜕变细胞信号。过氧化氢也不错振荡为羟基目田基(⋅OH），其参与脂质过氧化物（LOOH）的生成，最终激发细胞铁圆寂。ROS不错进一步损害DNA和卵白质，这也可能导致细胞凋一火。细胞外应激，包括缺氧和养分穷乏，也会激发细胞凋一火，细胞凋一火是在细胞色素c从线粒体开释到胞浆中后发生的，养分穷乏也会导致自噬。NRF2指点抗氧化基因圆寂抒发，保管氧化应激稳态。NRF2水平由KEAP1抑制，KEAP1促进NRF2泛素化和降解。

抗氧化剂还不错通过扼制失巢凋一火(一种由基质脱离引起的细胞圆寂格式，与增强的ROS水平说合)对癌细胞成心。从机制上讲，上皮细胞基质脱离后葡萄糖摄取的减少缩小了葡萄糖依赖性NADPH的产生，这对保管内源性抗氧化圭臬很紧迫。因此，外源性抗氧化剂允许上皮细胞保管不依赖于锚定的细胞助长，这是早期肿瘤发生的一个标志。抗氧化剂还不错通过促进在高氧化环境中的活命来促进肿瘤进展的后期，如更始。因此，成心于NRF2(一种调整抗氧化卵白抒发的转录因子)构成激活的体细胞突变在东谈主类癌症中很常见，遗传研究照旧确认NRF2促进多种肿瘤类型的发生和发展。要而言之，ROS在代谢和细胞存活之间提供了强有劲的说合，但ROS在肿瘤肇端中真是凿作用可能是复杂的和环境特异性的。

代谢和细胞圆寂也通过线粒体复杂地说合在一谈，线粒体是产生能量和指点细胞凋一火(一种圭臬性细胞圆寂)所必需的。某些代谢触发因子，包括养分饥饿、缺氧和氧化应激，不错激活细胞凋一火，其特征是细胞色素c从线粒体内膜空间开释到细胞质中，激活圆寂介导的caspases。固然仅扼制细胞凋一火并不及以指点致癌，但很多常见的癌基因和肿瘤扼制因子调整细胞凋一火的易理性，这标明细胞凋一火与其他道路共同抑制肿瘤进展。

养分穷乏也不错通过自噬指点细胞圆寂。尽管短期自噬不错匡助细胞支吾养分供应的蓦然中断，但遥远的养分收尾会导致自噬细胞圆寂。因此，与泛泛被以为是肿瘤扼制机制的凋一火不同，自噬不错同期具有促肿瘤和抗肿瘤功能，这取决于环境。其他养分获取战略，如大型胞饮作用和受体介导的内吞，也不错促进癌细胞在不同微环境中的活命。雷同，大细胞淋巴瘤细胞通过低密度脂卵白受体介导的内吞作用获取胆固醇，以及随后细胞脂质构成的变化使细胞大致扞拒铁卵白细胞圆寂。因此，长远了解癌细胞类型和突变特征奈何变成癌细胞养分素获取的首选道路，可能会暴显露新的靶向脆弱性，从而导致癌细胞圆寂。

非细胞自主格式的细胞圆寂是肿瘤扼制的另一种机制。与恶性细胞握住被检测和撤废的认识一致，免疫颓势和免疫扼制与东谈主类肿瘤易理性的增强说合。肿瘤通过下调抗原呈递和建立免疫扼制肿瘤微环境(TME)来壅塞免疫识别。癌症和免疫细胞之间的代谢相互作用越来越被以为是抗肿瘤免疫的要道(框1)。在免疫扼制TME建立之前，癌细胞如安在肇端的早期阶段幸免被发现和摈斥尚不明晰。具有肿瘤肇端才略的干细胞通过参加徐徐轮回的静止景况来走避先天免疫的检测。静止的成体干细胞也不错扼制MHC I类抗原的抒发，以幸免被CD8 T细胞检测。静止这种突出的代谢景况是否有助于免疫走避，激发癌症的细胞是否不错选定这种代谢景况，仍有待探索。

框1 癌症和免疫细胞之间的代谢相互作用

癌症和免疫细胞之间的代谢相互作用越来越被以为是抗肿瘤免疫的要道。癌细胞的代谢蜕变可能会影响肿瘤抗原的呈递。举例，尿素轮回失调会加多嘧啶的合成，进而激发核苷酸失衡。最终，这种抗拒衡导致基因突变，加多肿瘤抗原的数目，使肿瘤容易受到免疫查验点疗法的影响。雷同，癌症和基质细胞的代谢越来越多地波及肿瘤微环境(TME)中的免疫响应。TME泛泛呈酸性、缺氧，偶然穷乏养分，这意味着癌细胞和基质细胞可能会相互竞争养分。免疫细胞被刻画为葡萄糖和谷氨酰胺的消费者，在TME中，髓系细胞致使比癌细胞消费更多的葡萄糖。抗肿瘤效应T细胞也可能与癌细胞争夺TME中的葡萄糖，增强癌细胞的糖酵解才略会扼制T细胞的功能，从而使正本具有免疫原性的肿瘤脱逃免疫撤废。代谢物可能除了为T细胞扩展提供燃料之外还有其他功能。举例，糖酵解中间居品磷酸烯醇丙酮酸蜕变钙信号以增强T细胞效应功能。癌细胞还通过开释免疫扼制或免疫调整代谢物(包括D -2-羟戊二酸、乳酸和活性氧)来变成肿瘤的TME。通过扼制乳酸脱氢酶来削弱癌细胞中乳酸的开释，增强了小鼠玄色素瘤模子的抗肿瘤免疫响应。从机制上讲，高水平的乳酸扼制T细胞和天然杀伤细胞中活化T细胞的核因子，从而扼制促炎细胞因子干扰素-γ的开释。高乳酸水平还不错扼制效应T细胞的功能，同期促进免疫扼制细胞的出现，包括调整性T细胞，其细胞代谢似乎顺应TME的恶劣环境。因此，癌细胞不错通过养分和氧气消费或通过开释可能促进免疫扼制细胞出现的代谢物来干扰抗肿瘤免疫响应，从而促进自身的活命。

2.3 复旧很是细胞增殖

为了完了增殖，恶性细胞必须清闲细胞增殖的生物合成要求(图4)。迄今为止，大多数细则癌细胞奈何再行重组代谢以进行很是增殖的责任齐是在培养的细胞中进行的，泛泛长短生理浓度的养分物资。因此，当今研究的一个主要道路是发达肿瘤中助长的细胞与组织培养中助长的细胞的代谢需求有何不同。天然，同位素跟踪研究揭示了体外援长的癌细胞与体内助长的肿瘤在代谢偏好上的要紧各别。雷同，浅易地蜕变培养基的构成立不错指点培养细胞发生大边界的代谢蜕变，这意味着养分的可获取性是决定代谢表型的主要因素。这些特定于环境的偏好不错振荡为代谢需求的蜕变。基因筛选骄气，在体外2D中助长的胰腺癌细胞或在小鼠体内助长的胰腺癌细胞对代谢的需求总体上相似。其中一些相似之处可能是因为对细胞助长施加了特定的收尾，用于体内肿瘤变成本质。然则，也出现了一些要道的各别，举例，参与血红素合成的基因在体内比在体外更紧迫，可能是因为体内血红素降解加多。此外，3D细胞培养物在体内保存的依赖性优于2D细胞培养物。这些发现标明，尽管在一系列环境条目下，细胞助长的很多基原意趣是相似的，但局部条目不错调整复旧助长的代谢战略。

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图4 代谢道路复旧生物量积存

为了清闲增殖的代谢需求，细胞输入养分物资，包括葡萄糖和谷氨酰胺，它们促进糖酵解和三羧酸(TCA)轮回。糖酵解的中间居品和三羧酸轮回是合成核苷酸、卵白质和脂质的紧迫前体。糖酵解和TCA轮回产生还原物NADH和FADH2，它们在电子传递链中被氧化，通过氧化磷酸化驱动ATP的生成。一碳代谢为核酸合成提供一碳单元，参与保管氧化还原均衡、甲基化响应和丝氨酸剖析代谢。FAO，脂肪酸氧化;PPP，磷酸戊糖道路;SSP，丝氨酸合成道路。

真是，从广义上讲，生物量积存的代谢需求内容上是不变的。举例，加多质地势必需要加强养分领受，而葡萄糖和氨基酸(最显耀的是谷氨酰胺)等丰富的养分物资为合成细胞分裂所需的膜、卵白质和核酸提供了原料。肿瘤助长的基础是养分摄取，因此通过PET成像评估18F-氟脱氧葡萄糖的摄取是临床癌症会诊、分期和息争监测的要道。雷同，18F符号的谷氨酰胺肖似物被讲解是一种有用的方法，用于监测组织中的肿瘤助长，如大脑，在这些组织中，高糖摄取拦阻了18F-氟脱氧葡萄糖成像的应用。一朝被增殖细胞获取，葡萄糖和氨基酸就会被运送到核心代谢辘集会，产生能量，减少大分子合成所需的代谢物。底下，咱们将磋磨癌细胞保管增殖所经受的代谢战略，因为这些聚集致使可能在肿瘤变成的早期阶段就参与其中。

2.3.1 核心代谢聚集:糖酵解和TCA轮回

通过糖酵解的葡萄糖剖析代谢生成ATP，糖酵解的中间居品还手脚磷酸戊糖道路和丝氨酸合成道路(以极度他道路)的肇端代谢居品(图4)。磷酸戊糖道路和丝氨酸分娩的下流道路为核苷酸生物合成提供了核糖骨架和其他要道的中间居品，这两条道路齐不错生成NADPH，这对生物合成响应和抗氧化驻防至关紧迫。

在TCA轮回中，氨基酸和糖酵解居品丙酮酸的氧化将还原等价物更始到电子载体NAD 和FAD，变成NADH和FADH2，它们反过来将电子千里积到电子传递链。与糖酵解的中间居品一样，TCA轮回的中间居品亦然要道生物合成道路的前体。乙酰辅酶a是在细胞质中合成脂肪酸所必需的，但在线粒体中产生的乙酰辅酶a不行穿过线粒体内膜。相背，细胞质乙酰辅酶a是由TCA轮回中间柠檬酸提供的，它不错通过ATP柠檬酸裂解酶的作用从线粒体转运到细胞质产生乙酰辅酶a。琥珀酰辅酶a是血红素产生的前体，草酰乙酸转氨化为天门冬氨酸，反过来，天门冬氨酸是核酸和卵白质生物合成所必需的。这种突变由谷氨酰胺剖析代谢介导的无突变或TCA轮回再填充来均衡。为了保抓TCA轮回的运转并握住产生生物合成前体，细胞必须再生氧化电子载体。因此，高能电子千里积到线粒体电子传递链中，不仅通过氧化磷酸化促进ATP的产生，况兼还促进NAD 和FAD的再生，张筱雨大胆人体艺术以促进底物的抓续氧化(图4)。在细胞质中，丙酮酸还原为乳酸盐和跟随的NAD 再生促进了依赖NAD 的代谢道路，包括糖酵解和丝氨酸合成。

2.3.2 肿瘤代谢的异质性

固然这些核心代谢历程对增殖至关紧迫，但每个道路的相对活性可能有显耀各别。尽管细胞增殖所带来的代谢挑战可能是相对恒定的，但细胞获取和代谢养分物资的样式可能取决于特定环境。越来越多的笔据标明，肿瘤表透露很猛进程的代谢异质性，受细胞或组织发祥以及细胞内在和细胞外皮因素的影响。非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺导管腺癌(PDAC)的小鼠模子骄气，尽管这两种肿瘤类型由疏通的肇端病变驱动，但NSCLC肿瘤比PDAC肿瘤更依赖支链氨基酸手脚代谢道路的燃料。然则，代谢并不是一成不变的。更始性克隆在参加新的组织时，频频会再行调整代谢。与MET82指点的肝肿瘤比拟，MYC指点的肝肿瘤葡萄糖和谷氨酰胺剖析代谢升高。

癌细胞谱系和癌基因抒发在细则肿瘤代谢谱中的作用标明，代谢表型可能在肿瘤发生的早期建立。不同祖细胞引起的白血病被发现表透露与其正常发祥祖细胞一致的代谢谱。造血干细胞在TCA轮回中很少表透露葡萄糖生息的丙酮酸氧化，而正常胸腺T细胞通过丙酮酸脱氢酶表透露显耀的丙酮酸氧化。因此，丙酮酸脱氢酶扼制会损害T细胞白血病的发展。雷同，对正常乳腺群体的研究骄气，肿瘤中似乎保留了对氧化磷酸化和糖酵解的固有偏好。

抑制肿瘤代谢的因素可能超出了谱系和致癌特征。举例，一项对80多个NSCLC细胞系的研究标明，尽管培养条目疏通，但这些细胞系的葡萄糖和谷氨酰胺的使用量和道路各不疏通。因此，代谢物的可用性可能会收尾肿瘤的肇端和助长，但特定的代谢环境可能会根据癌细胞自身的特质和需求施加不同的选定压力。举例，生理丝氨酸水平可能会收尾肿瘤的助长，但对获取性突变作念出响应的丝氨酸合成机制的上调使癌细胞大致走避这种选定压力。在NSCLC细胞系中，NRF2转录因子的致癌激活加多了丝氨酸合成基因的抒发，从而指点癌细胞对丝氨酸饥饿的扞拒和对磷酸甘油酸脱氢酶的依赖，手脚再行丝氨酸合成的肇端方法。因此，肿瘤的生效启动似乎依赖于癌细胞获取突变，这些突变使细胞大致愚弄可用的代谢物来清闲活命和增殖的代谢需求。

3. 肿瘤肇端的代谢变化

代谢蜕变不错在很多方面复旧肿瘤的助长和/或进展。在这里，咱们磋磨细胞内在代谢特征与肿瘤发生说合的例子。

3.1 代谢酶中的生殖系突变

代谢道路可影响肿瘤发生的径直笔据来自眷属性癌症易理性的遗传学研究。编码琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物或富马酸水合酶（FH）亚基的基因功能缺失突变（催化TCA轮回中的方法）可导致眷属性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，分离是肾上腺髓质或自主神经系统的密切说合神经内分泌肿瘤。编码SDH因素的基因的种系突变也发生在其他癌症类型中，包括肾癌和胃肠谈间质瘤，而FH的种系变异使得患者易患肾细胞癌和遗传性平滑肌瘤。研究标明，Sdhb缺构怨跟随的α-酮戊二酸依赖性双加氧酶扼制不及以在嗜铬细胞瘤小鼠模子中驱动肿瘤的发展，但当Sdhb缺失与肿瘤扼制基因缺失连续时，不错加快肿瘤的发生。

SDH或FH的突变可能由于其各自底物琥珀酸盐和富马酸盐的病理积存而易于肿瘤变成。这些肿瘤代谢居品的积存足以扼制α-酮戊二酸依赖的双加氧酶的子集，包括10-11易位(TET)甲基胞嘧啶双加氧酶，含有jumonji结构域的组卵白去甲基酶和脯氨酸羟化酶，这些酶以缺氧指点因子(HIF)复合物的不踏实α亚基为计算进行降解(图5)。SDH 或者 FH突变的肿瘤频频表透露染色质高甲基化。除脯氨酸羟化酶外，其他双加氧酶可能有助于琥珀酸盐和富马酸盐的致癌作用。举例，富马酸至少部分通过千里默miR-200来指点肾癌细胞的上皮间充质振荡。此外，琥珀酸、富马酸和2-羟基戊二酸被以为通过扼制KDM4A/B组卵白去甲基酶来扼制DNA挫伤开采。

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图5 缺氧响应的代谢调整

在常氧条目下，缺氧指点因子-α (HIFα)亚基被脯氨酸羟化酶(PHD) -α -酮戊二酸(α-KG)依赖的双加氧酶降解。活性氧(ROS)或肿瘤代谢居品琥珀酸盐和富马酸盐的积存可阻断脯氨酸羟化酶的活性，而与缺氧无关。编码三羧酸(TCA)轮回亚基(OGDHL， DLST， SDH， FH， MDH2)和苹果-天冬氨酸穿梭(SLC25A11， GOT2)的基因的种系突变也与遗传性癌症详细征的发展说合。

SDH或FH的丢失或失活具有除抑癌代谢介导的双加氧酶扼制外的其他代谢后果。举例，尽管SDHA或SDHB的耗竭齐能指点琥珀酸积存，但SDHA在东谈主类肿瘤中泛泛不会发生突变。这诠释，在某些情况下，ROS可能在肿瘤助长的驱动因素中占主导地位。此外，富马酸不错径直修饰活性半胱氨酸残基，从而调整卵白质功能。富马酸对KEAP1内的半胱氨酸残基进行共价修饰，从而扼制了其调控NRF2的才略，进而在肾囊肿和肿瘤中指点抗氧化基因抒发。因此，在小鼠中的遗传研究确认，由Fh1缺失驱动的肾囊肿变成与HIF1无关。高甲基化和/或HIF踏实在多猛进程上有助于SDH或FH赔本的促肿瘤作用仍有待发达。

琥珀酸盐和富马酸盐的积存可能会产生特定环境的影响，这只可通过多种组织类型的遗传和生化连合方法来揭示。由SDH或FH的丧失驱动的HIF激活可能会驱动代谢重组，成心于顺应缺氧。这种促缺氧顺应可能与遗传性副神经节瘤至极说合，这种瘤泛泛发生在颈动脉体，颈动脉体是一种提示肉体对低氧水申雪应的嗅觉器官。固然SDH和FH是与癌症易理性详细征说合的代谢酶最常见的例子，但对原因不解的遗传性疾病患者的全外显子组测序照旧细则了其他候选基因。研究者在嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者中发现了MDH2、OGDHL和DLST的种系突变，它们齐编码TCA周期的因素，以及GOT和SLC25A11的种系突变，它们编码苹果酸-天冬氨酸穿梭酶的因素，将细胞质还原等量物更始到TCA周期(图5)。这些突变促进肿瘤发生的进程，以及它们是否具有共同的发病机制，仍有待发达。未来的责任可能会继续揭示生殖系突变在癌症易理性代谢抑制中的新作用。

3.2 代谢酶的体细胞变化

研究上述眷属性癌症易理性详细征的闭幕复旧代谢不错径直用于复旧肿瘤肇端的认识。然则，东谈主类肿瘤在代谢酶中只表透露少数频繁的、复发的体细胞突变，这可能是因为代谢酶的基因突变可能会缩小细胞的顺应性或拦阻肿瘤进化所需的代谢可塑性。

与这一不雅点一致的是，东谈主类癌症中最常见的代谢性体细胞突变赋予的是功能的增强，而不是功能的丧失。IDH1/IDH2的反复突变在多种东谈主类恶性肿瘤中被发现，包括急性白血病和胶质瘤。突变影响酶催化位点的特定精氨酸残基，使IDH1/IDH2产生肿瘤代谢居品D -2-羟戊二酸，而不是结构相似的α-酮戊二酸 (图2b)。D -2-羟戊二酸是几种α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的竞争性扼制剂，IDH突变肿瘤泛泛表透露染色质高甲基化和分化受损。在胶质瘤中，IDH1突变似乎是早期事件，先于TP53突变，这标明这些突变可能有助于肿瘤肇端。IDH2突变缩小小鼠骨髓细胞的分化才略，并使间充质祖细胞在体内变成赘瘤。在这里，2-羟戊二酸的无数积存指点了DNA高甲基化和向脂肪细胞或软骨细胞谱系的分化受损。在IDH2突变型白血病中，DNA高甲基化和分化受损被选定性突变型IDH2扼制剂逆转，这标明抓续产生2-羟戊二酸可能是保管肿瘤发生所必需的。此外，尽管TET2突变频频在克隆性造血中发现，但IDH1/IDH2突变并非如斯，这标明IDH1/IDH2突变不是急性髓性白血病的常见肇端事件。

拷贝数的蜕变可能为代谢基因影响肿瘤发生和发展提供了另一种道路。PHGDH编码磷酸甘油酸脱氢酶，启动丝氨酸合成。PHGDH的过抒发指点与乳腺上皮细胞振荡说合的表型蜕变。跟着越来越多的癌症基因组被测序，被轻狂出具有复发性(尽管不频繁)突变的酶的数目正在加多。在某些情况下，肿瘤发生有明确的逻辑说合。举例，D2HGDH编码将D -2-羟戊二酸振荡为α-酮戊二酸的卵白，在有余性大B细胞淋巴瘤中发生突变，影响D -2-羟戊二酸与α-酮戊二酸的比例，从而影响染色质甲基化。

线粒体DNA的周期性突变在肿瘤中发生的速率与常见的癌症驱动因素相似，这进步了氧化磷酸化的阻碍可能在某些肿瘤类型中提供选定上风的可能性。对代谢基因的体细胞突变率奈何与其他基因的突变率进行系统评估，以及这些突变是在肿瘤进化的早期如故晚期出现，将为代谢聚集奈何抑制肿瘤肇端提供观点。

3.3 癌基因和肿瘤扼制基因

很多常见的致癌驱动因素径直调整代谢道路，然则，尚不明晰癌基因的代谢失调是否促进了肿瘤的发生，如故只是使肿瘤助长。笔据标明，代谢物可能是常见癌症驱动因素的信得过效应器。举例，致癌KRAS指点胰腺腺泡细胞规复到更像导管的谱系(这一历程称为腺泡到导管化生)，然后变成胰腺上皮内瘤变，最终变成PDAC。在小鼠原代胰腺腺泡细胞中，Kras可使乙酰辅酶a积存，从而促进固醇生物合成和组卵白乙酰化。阻断乙酰辅酶a的合成会损害腺泡到导管化生，这标明这些kras介导的代谢变化是肿瘤发展早期所必需的。雷同，由p53缺失驱动的代谢变化可能促进胰腺上皮内瘤变向PDAC的更始。在小鼠PDAC细胞中规复野生型p53功能可指点α-酮戊二酸的积存并指点PDAC细胞分化为胰腺上皮内瘤。即使在p53缺失的情况下，通过指点α-酮戊二酸扼制分化标明α-酮戊二酸依赖的双加氧酶的代谢调整是PDAC细胞运谈调整的一个要道方面。因此，成心于α-酮戊二酸依赖的双加氧酶扼制的代谢蜕变可能是SDH或FH眷属性癌症详细征之外的癌症说合突变的共同特征。总之，代谢不错是癌症细胞运谈更始的一个不可分割的构成部分，因此，细则致癌突变下流的特定代谢蜕变在多猛进程上抑制决定肿瘤肇端和进展的基因抒发圭臬将长短常挑升旨的。

3.4 内在代谢表型

在莫得致癌基因突变的情况下，内源性代谢聚集是否复旧或拮抗肿瘤启动在很猛进程上仍然是一个悬而未决的问题。新出现的笔据标明，在某些情况下，特定的代谢特征可能起到扼制肿瘤发生的作用。举例，造血干细胞具有高水平的抗坏血酸，跟着分化而缩小。抗坏血酸是增强TET2活性的扶助因子，因此，在小鼠白血病模子中，抗坏血酸耗尽加快了肿瘤进展，这标明细胞内固有的抗坏血酸扼制了造血干细胞中的很是自我更新圭臬。在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中，神经干细胞激发脑肿瘤需要过渡到高度氧化景况，从而使肿瘤启动细胞长生化。因此，特定环境的代谢瓶颈可能会收尾肿瘤的发生。

干细胞泛泛是恶性肿瘤的发祥细胞，一些笔据标明，复旧干细胞自我更新的代谢圭臬也可能复旧肿瘤的发生和发展。在肠干细胞中，线粒体丙酮酸载体的抒发较低，但跟着分化而加多。扼制线粒体丙酮酸载体不错驻防线粒体中葡萄糖生息丙酮酸的氧化，并促进肠谈干细胞的扩展。在东谈主类中，与正常结肠组织比拟，线粒体丙酮酸载体在肿瘤变成的早期阶段抒发减少，这标明线粒体丙酮酸氧化扼制了结肠中的肿瘤肇端。这些数据复旧了一个模子，即低线粒体丙酮酸载体抒发导致的代谢景况成心于肠谈中的自我更新和肿瘤肇端。

尽管越来越多的笔据标明，与分化进程更高的细胞比拟，组织干细胞泛泛具有不同的代谢谱，但研究这些相对萧疏细胞群代谢的困难拦阻了细则稳态干细胞的代谢圭臬在癌细胞中的作用。肿瘤细胞泛泛依赖线粒体氧化来复旧保管自我更新的信号和生物能量聚集，扼制或阻碍线粒体呼吸不错靶向胰腺癌、胶质母细胞瘤、白血病、玄色素瘤和肺癌中的癌细胞。与急性髓性白血病说合的干细胞过度抒发支链氨基酸转氨酶1，它将α-氨基从支链氨基酸更始到α-酮戊二酸，变成支链α-酮酸。α-酮戊二酸水平的缩小和DNA超甲基化导致白血病的发生。

4. 成心于肿瘤肇端的外部因素

肿瘤的代谢特征似乎起头于其原始细胞，越来越多的笔据标明，在特定谱系中，环境因素不错蜕变肿瘤肇端和/或进展的易理性(图6)。

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图6 影响肿瘤发生的环境因素

很多与代谢说合的全身和局部因素齐有可能影响肿瘤微环境并蜕变与肿瘤肇端说合的历程。肿瘤细胞、结构细胞和免疫细胞镶嵌并在肿瘤生态位内相互作用，其中信号分子、养分竞争和与血管的距离等因素可影响肿瘤进展。缺氧和炎症可能成心于肿瘤助长。饮食、养分可用性和微生物稳态可能增强或拮抗肿瘤的发生和进展。这些历程齐是相互关联的，可能会影响很多细胞类型，并有可能蜕变肿瘤的肇端。AA，氨基酸。

4.1 缺氧

实体瘤常存在缺氧区，部分原因是重生血管发育零散和不练习所致。缺氧指点调控存活、血管生成和代谢的转录圭臬，并可选定具有侵袭性的癌症克隆，从而促进侵袭和更始。一些笔据标明，缺氧也可能有助于肿瘤的发生。很多干细胞群生活在缺氧的生态位中，而缺氧径直波及自我更新圭臬的保管。组卵白去甲基化酶KDM6A(也称为UTX)，它去除组卵白3赖氨酸27 (H3K27me3)上的三甲基化，对氧的亲和力相对较低，使其容易受到生理性低氧的扼制。在肌肉祖细胞中，缺氧扼制肌源性分化，通过抒发具有更高氧亲和力的KDM6A突变体，从而径直将氧可用性与肌源性前体的自我更新说合起来。

缺氧还指点代谢景况，成心于通过乳酸脱氢酶和苹果酸脱氢酶1/2将α-酮戊二酸还原为l -2-羟戊二酸。l -2-羟基戊二酸是很多α-酮戊二酸依赖性双氧酶的的扼制剂，驱动l -2-羟戊二酸积存的先天性代谢造作与几种肿瘤类型的发展说合。在低氧微环境下产生的l -2-羟戊二酸成心于肿瘤的发展。病东谈主起头的PFA室管膜瘤细胞系的建立和培养需要缺氧，缺氧缩小s -腺苷甲硫氨酸水平，加多α-酮戊二酸与琥珀酸的比例，从而缩小H3K27me3水平。PFA室管膜瘤很少存在体细胞突变，相背，振荡似乎是由很是的组卵白和DNA甲基化驱动的。

4.2 低养分获取性

除了氧气，要道养分素的可用性也有才略塑造细胞运谈圭臬和肿瘤进展。养分可用性越来越被以为是肿瘤表型的潜在驱动因素。举例，谷氨酰胺可用性的局部降会导致染色质修饰和癌细胞分化景况的瘤内异质性。缩小谷氨酰胺和随后的α-酮戊二酸耗尽收尾组卵白去甲基化，从而促进去分化景况，在小鼠玄色素瘤和结直肠癌模子中不错通过补充额外的谷氨酰胺或α-酮戊二酸逆转。

谷氨酰胺之外的养分物资有可能抑制α-酮戊二酸依赖的双加氧酶。举例，皮肤中高水平的从新丝氨酸合成径直产生细胞质α-酮戊二酸手脚副居品，进而指点表皮分化。强抢小鼠的丝氨酸减少了因化学致癌而变成的肿瘤数目，同期减少了H3K27me3，并加多了肿瘤的分化，这种分化可通过强制琥珀酸积存(扼制双加氧酶)来逆转。铁和抗坏血酸(一种扶助因子，可能保管铁在α-酮戊二酸依赖性双加氧酶活性所需的还原景况)等养分物资也可能在决定染色质调整的区域才略中起要道作用。天然，提供外源性抗坏血酸足以增强TET2活性并扼制小鼠白血病进展。空间代谢组学的进展可能会识别出更多的代谢物，这些代谢物的区域变异性跟随致使驱动肿瘤的异质性。由于不同器官的养分消费和开释情况不同，器官特异性代谢偏好可能通过蜕变局部代谢物丰采来促进或扼制肿瘤的发生。

4.3 微生物

情色武侠

肠谈菌群消费并产生无数代谢物，因此具有径直和曲折影响癌症发病率的庞大后劲。肠谈菌群构成的变化可激发慢性炎症、细菌毒素的开释和阻碍性细菌代谢物的产生，统共这些齐可促进肿瘤的发生。这些历程在结直肠癌中最为显著，其发病率与饮食民俗和抗生素战斗说合。举例，肠谈中不可消化纤维的微生物发酵产生短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸，这些脂肪酸泛泛具有扼制肿瘤的作用。

在免疫细胞和结肠腺细胞中，丙酸和丁酸不错激活细胞名义受体或扼制组卵白去乙酰酶，从而影响信号通路和基因抒发圭臬。远端肠谈的细菌产生没食子酸，激活WNT信号，增强突变p53驱动的肿瘤进展。近端肠谈泛泛对突变p53的促肿瘤作用难以扼制，然则，补充没食子酸可导致空肠高度发育不良。肠谈代谢居品也不错参加轮回并影响远端器官，有可能抑制肠谈之外组织的信号和基因抒发。发达肠谈代谢居品、肿瘤肇端细胞和间质细胞之间的很多相互作用可能为变成肿瘤进展的基本道路提供紧迫的观点。

4.4 炎症

慢性炎症和由此产生的炎症性疾病泛泛与环境和生活样式因素说合。与急性炎症不同，慢性炎症不错对抗握住增长的肿瘤，慢性炎症是统共癌症阶段的主要驱动因素。传播炎症的抓续免疫响应通过免疫细胞浸润和炎性细胞因子分泌有用地塑造TME。由于抓续免疫应答的计算是科罚炎症和规复组织内稳态，应答时间开释的细胞因子泛泛会激活干细胞扩展和上皮再生，以促进组织开采。然则，在存在致癌突变的情况下，此类刺激物可能是肿瘤肇端的有用指点物。

在结肠中，促炎细胞因子信号的一个标志，与β-连环卵白协同作用，促进绒毛细胞去分化为促进肿瘤肇端的细胞。炎症对肿瘤肇端的强盛影响隆起了非遗传因素在肿瘤发生中的紧迫性。推敲到代谢、免疫响应和细胞运谈之间的说合，很容易猜测代谢将在局部炎症的指点和响应中阐述紧迫作用。肝细胞癌中常见的葡萄糖异生酶果糖1，6-二磷酸酶1的缺失会指点肝星状细胞参加促炎性朽迈景况，成心于肿瘤的进展。炎症的代谢调整和抓续免疫响应的代谢后果可能会共同影响肿瘤的进展。

4.5 饮食

饮食影响癌症发病率的不雅点部分源于流行病学研究，该研究标明痴肥和癌症之间存在强有劲的说合。因为痴肥可能伴跟着饮食蜕变，如低纤维摄入量或高脂肪和果糖摄入量，这可能单独影响癌症的变成。加多脂肪消费也会激发微生物失调，这足以加多基因易感小鼠的肠癌发展。然则，对小鼠模子的研究标明，高膳食脂肪摄入和遗传指点的痴肥齐会促进多种肿瘤类型的发生和发展。轮回激素和养分物资水平的变化可能介导痴肥的促肿瘤作用。举例，在喂食高脂肪饮食的小鼠体内助长的癌细胞加多了游离脂肪酸的剖析代谢，从而缩小了CD8 T细胞有发愤能的局部可用水平，逆转癌细胞中的脂肪酸剖析代谢不错规复CD8 T细胞的功能，并松开高脂肪饮食的促肿瘤作用。雷同，高脂肪饮食加多了小鼠肠谈干细胞的自我更新和致瘤性。这些作用可通过赐与膳食脂类或通过药理学激活脂肪酸氧化代谢圭臬在体外重现。

在高脂肪生酮饮食喂养时间积存的酮类轮回水平，也不错通过扼制组卵白去乙酰酶来蜕变组织干细胞的自我更新。因此，饮食不错径直或曲折地影响TME中的养分丰采，从而影响影响肿瘤肇端和助长的很多历程。无数存在于深加工食物和加糖饮料中的果糖，是当代饮食的另一个构成部分，泛泛与癌症发病率和痴肥等系统性代谢疾病说合。在Apc缺失导致肠癌的小鼠模子中，高果糖玉米糖浆通过指点癌细胞自主代谢重组来促进肿瘤助长，从而加多了肿瘤的发病率和严重进程。与癌症发病率说合的养分物资，淌若糖，可能会影响全身的多种细胞和组织类型，可能需要系统生物学方法来解开饮食步履与肿瘤易理性之间的说合机制。关于需要特定外源性养分的肿瘤，饮食收尾可能会拮抗癌症助长(框2)。

框2 通过有针对性的饮食收尾来对抗肿瘤助长

手脚特定养分物资奈何复旧肿瘤助长的一个例子，很多肿瘤类型上调了参与再行丝氨酸合成的酶，以确保氧化还原稳态和卵白质、核苷酸和磷脂生物合成的抓续丝氨酸供应。因此，不加多其丝氨酸合成基因抒发的振荡细胞高度依赖于细胞外丝氨酸，对丝氨酸极度说合代谢物甘氨酸的饮食收尾会至极减缓这些丝氨酸依赖性肿瘤的助长。通过这种样式，内源性氨基酸(如丝氨酸)的可用性影响干细胞的分化倾向，从而拮抗肿瘤的发生。对必需氨基酸蛋氨酸的饮食收尾也收尾了肿瘤助长，并增强了小鼠几种抗癌疗法的后果，骄气了特定代谢侵犯抑制肿瘤进展的才略。

然则，系统性代谢侵犯的症结是它们内容上长短特异性的。影响癌细胞的代谢零散也会影响肿瘤中未振荡的细胞，致使周围正常组织中的细胞。强抢TME养分和减缓肿瘤助长的饮食侵犯也会干扰抗肿瘤T细胞的功能。因此，针对癌细胞代谢偏好量身定制的饮食方法有可能增强肿瘤息争，但需要仔细推敲脱靶和全身效应，包括对微生物组的影响。因此，未来将饮食手脚补充癌症息争的奋发将很猛进程上依赖于详备的代谢分析和对癌细胞极度生态位之间相互作用的长远知道。

论断

越来越多的笔据标明，细胞的代谢不错通过多种样式径直抑制其活命、增殖和分化景况，这些历程齐与肿瘤的肇端密切说合。关于代谢聚集奈何促进肿瘤进化，存在着多种可能性，举例抑制生物量积存和氧化还原稳态的中心代谢聚集对癌细胞增殖的紧迫性，以及与TCA周期说合的特定代谢居品抑制决定细胞景况的基因抒发圭臬的才略。尽管大多数肿瘤在TCA中氧化葡萄糖，但肾细胞癌似乎更倾向于以乳酸格式分泌葡萄糖。鉴于癌基因突变泛泛是组织受限的模式，东谈主们很容易猜测，特定谱系中固有的代谢圭臬使某些细胞或多或少地顺应特定癌基因的振荡。即使在组织内，癌症发展的马上性和异质性也标明，代谢等非遗传因素可能在肿瘤进化中起要道作用。要进一步了解代谢在肿瘤肇端中的作用，就需要以更高的时刻和空间分辨率监测代谢。更长远地了解抑制癌症肇端的因素将为针对癌症肇端细胞的新疗法和缩小易感东谈主群癌症发病率的留意方法提供紧迫的观点。

原文通顺：  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36446897/

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